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2026 年 10 月 14 日發表的兩篇《Nature》論文報告了經運算設計的蛋白酶：可切割蛋白質肽主鏈的酶。研究來自包含華盛頓大學蛋白質設計研究所的團隊；根據來源報導，David Baker 與 Donald Hilvert 是列出的通訊研究人員之一。
2026 年 10 月 14 日發表的兩篇《Nature》論文報告了經運算設計的蛋白酶：可切割蛋白質肽主鏈的酶。研究來自包含華盛頓大學蛋白質設計研究所的團隊；根據來源報導，David Baker 與 Donald Hilvert 是列出的通訊研究人員之一。
這些研究使用不同的催化機制解決相關問題。其中一項建立了以鋅為基礎的金屬蛋白酶，並展示對選定疾病相關蛋白質的切割；另一項則設計半胱胺酸蛋白酶，並報告其在哺乳類細胞中的活性。
這些是研究成果，而非臨床結果。論文證實了設計具活性酶的進展，但治療遞送、安全性與療效仍有許多重大問題，留待後續研究解答。
蛋白質是由醯胺鍵連接而成的胺基酸鏈。這些肽主鏈鍵結在中性水溶液中異常穩定，因此能與目標結合的分子，未必具備切斷它所需的化學能力。
半胱胺酸蛋白酶論文的摘要說明，先前從頭酶設計的成功案例主要集中於較容易的模型反應。設計蛋白酶不僅是產生看似合理的蛋白質形狀：活性位點與受質必須以能支援困難化學反應的方式定位。
兩項研究都藉由設計催化機制及受質結合環境來因應此挑戰。其不同機制構成彼此獨立的驗證，而非單一整合酶系統。
在 Computational design of metalloproteases 中，研究人員使用 RFdiffusion 方法生成蛋白質，這些蛋白質具有位於肽受質結合口袋旁的鋅基活性位點。與鋅相關的位點會活化水，以進行切割反應。
公開摘要指出，135 個受測設計中有 36% 能在預定鍵結處切割其對應的肽受質。其最佳初始設計相較於未催化反應，將肽鍵水解加速超過 10^8 倍；四項替換則使該數值提高至超過 10^10 倍。
這些是相對於極慢背景反應的速率增強數據。它們不是治療有效性的測量、患者康復率，亦非與每一種天然蛋白酶的通用比較。
該研究還報告了可選擇性切割 TDP-43、類澱粉蛋白 beta 與血清類澱粉蛋白 A 的設計蛋白酶，速率增強最高可達 10^9 倍。這些蛋白質與人類疾病相關，但展示對選定受質的切割，本身並不能證明其可對患者產生有益效果。
Unite.AI 另描述了一項 TDP-43 策略：其目標是 TDP-43 的無序 C 端區域，而不只是摧毀整個蛋白質。這項差異值得注意，因為疾病相關蛋白質仍可能具有必要功能；然而，完整實驗說明仍應以研究論文為準，不能在此將其視為已確立的治療結果。
在 De novo design of cysteine proteases 中，催化策略採用活化的半胱胺酸親核基。其摘要報告，69 個受測設計中有 13 個具活性，成功率約為 19%，相較於背景反應的速率增強最高可達 3 x 10^7 倍。
這些設計蛋白摺疊結構不同於天然蛋白酶，報告的結構比較分數低於 0.50。六個實驗晶體結構與其設計模型高度吻合，C-alpha 均方根偏差低於 1.2 埃。
這種結構一致性具有重要意義，因為僅有運算模型無法證明人工製造的蛋白質會採用預期的排列方式。晶體結構提供了另一項獨立的設計實驗驗證。
摘要也指出，這些蛋白酶可在哺乳類細胞中切割其目標物。這支持其在合成生物學上的潛在應用，但細胞活性不同於證明其能安全遞送、治療疾病，或在動物或人體內展現適當行為。
研究人員指出，活性位點預組織化與受質定位仍不完美，這可解釋其活性與最活躍天然半胱胺酸蛋白酶之間的差距。因此，該研究同時報告了一種可行的設計方法及一項尚待解決的限制。
| 特徵 | 金屬蛋白酶研究 | 半胱胺酸蛋白酶研究 |
|---|---|---|
| 催化機制 | 與鋅相關的水活化 | 活化的半胱胺酸親核基 |
| 初步篩選結果 | 135 個設計中 36% 具活性 | 69 個設計中 13 個具活性，約 19% |
| 報告的最高速率增強 | 經四項替換後超過 10^10 倍 | 最高達 3 x 10^7 倍 |
| 疾病相關蛋白質範例 | TDP-43、類澱粉蛋白 beta 與血清類澱粉蛋白 A | 公開摘要未確立同等的疾病治療主張 |
| 其他結果 | 設計的籠狀細胞激素與受體拮抗劑可被選擇性活化 | 在哺乳類細胞中切割目標物，且晶體結構高度吻合 |
這些速率數據不應被用作簡單的勝負比較表。它們源自不同的催化機制、受質與實驗條件；並不能說明兩種方法在相同實際應用中的比較結果。
金屬蛋白酶論文的公開資料聲明指向一筆包含研究資料與程式碼的 Zenodo 紀錄。半胱胺酸蛋白酶論文則連結兩個 GitHub 儲存庫，一個用於設計流程，另一個用於實驗資料分析，並列出已存入 Protein Data Bank 的晶體結構。
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設計儲存庫描述了骨架生成、序列設計與基於結構的篩選。其工作流程整合 RFdiffusion 相關方法、ProteinMPNN、以 Rosetta 為基礎的處理，以及 AlphaFold 3 預測，並在連續輪次中採用愈來愈嚴格的篩選。
重要的是，該儲存庫將自身描述為編排與分析程式碼。它不包含模型權重、容器或完整運算環境，並明確要求依據使用場所設定路徑與組態。其小型示範資料集為模擬資料，因此執行該示範僅能測試部分軟體工作流程，無法重現生物實驗。
這些資源提升了可檢視性，並為具備資格的研究人員提供起點。它們不是現成療法、無需操作即可重現全部結果的方法，也不是預測酶無須實驗室驗證便會具活性的證據。
整體而言，這兩篇論文顯示，從頭設計可產生能進行高化學難度反應的酶，且有結構與功能測量結果支持其運算研究。疾病蛋白質範例提供了進一步研究選擇性切割的理由，而細胞實驗結果則讓證據超出純化分子系統。
潛在應用包括研究工具、合成生物學，以及最終的治療開發。若要邁向療法，仍須取得更多證據，包括其在複雜生物環境中的選擇性、暴露情形、遞送方式、免疫反應，以及切割是否產生預期的生物學效應。
本文檢視的公開證據，沒有任何一項證實已有獲准治療神經退化性疾病或其他人類病症的方法。適當結論是：可程式化蛋白質切割酶設計已取得研究進展，但研究能力與已證實的醫療效益之間仍有明確區別。
它們是使用運算設計方法（包括機器學習模型）開發的蛋白質切割酶。這些研究將運算提出的設計與實驗室測量結合，而非將預測結構視為活性的證明。
金屬蛋白酶論文摘要列出 TDP-43、類澱粉蛋白 beta 與血清類澱粉蛋白 A。這證實了目標切割實驗，並不代表已治療與這些蛋白質相關的疾病。
其中一項研究設計可活化水以進行反應的鋅相關活性位點。另一項使用活化的半胱胺酸親核基，為肽主鏈切割提供不同的化學路徑。
它比較的是報告中的最佳化酶反應與相應未催化背景反應。這並不表示療法的效果高出一百億倍，也不表示該酶快過所有天然蛋白酶。
本文檢視的證據並未確立臨床治療效果或已獲核准的藥物。蛋白質切割實驗與哺乳類細胞試驗屬於較早期的研究證據，仍須進行更多安全性與療效研究。
作者公開了程式碼與結構資料，但設計儲存庫需要外部模型、工具及依使用場所調整的組態。其輕量示範使用模擬資料，不能取代實驗重現。
這兩篇論文展示了採用不同鋅基與半胱胺酸基機制的設計蛋白酶。其報告的證據包括經測量的切割、結構驗證、選定的疾病相關受質，以及在哺乳類細胞中的活性。
這項進展是可程式化蛋白質切割酶的實驗研究進步；臨床效益仍是需要進一步研究的另一個問題。
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